Cell
（玉佩象征雜合細(xì)胞，同時(shí)具有大鼠和小鼠的基因組和生物學(xué)特性 圖像繪制：松迪科技）
近日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造出一種新型的干細(xì)胞——異種雜合二倍體胚胎干細(xì)胞，這是首例人工創(chuàng)建的、以穩(wěn)定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細(xì)胞，為研究進(jìn)化上不同物種間性狀差異的分子機(jī)制和X染色體失活提供了新型的有利工具。相關(guān)成果在國(guó)際知名期刊Cell發(fā)表。
物種間雜交個(gè)體在進(jìn)化生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和遺傳學(xué)中應(yīng)用廣泛，例如“雜交優(yōu)勢(shì)”的研究及其在農(nóng)業(yè)育種中的應(yīng)用。這是因?yàn)樗鼈兙哂歇?dú)特的雜合遺傳背景和性狀，是研究物種形成、基因調(diào)控進(jìn)化和X染色體失活的重要模型。然而由于物種間存在生殖隔離，哺乳動(dòng)物遠(yuǎn)親物種間的配子無(wú)法受精和發(fā)育，因此種間雜交只在近親物種間發(fā)生，如馬和驢雜交產(chǎn)生騾子。為了生物學(xué)研究的便利，人們創(chuàng)造出各類遠(yuǎn)親物種間的雜合細(xì)胞，如小鼠-大鼠、人-嚙齒類、人-牛等雜交細(xì)胞。但由于這些細(xì)胞都是體細(xì)胞融合產(chǎn)生，因而都是四倍體并且基因組不穩(wěn)定，往往出現(xiàn)大量的染色體丟失，而且?guī)缀鯖](méi)有分化能力。那么，能否繞開(kāi)生殖隔離的屏障，創(chuàng)造出哺乳動(dòng)物遠(yuǎn)親物種間的二倍體雜合細(xì)胞？
近年來(lái)，周琪實(shí)驗(yàn)室建立了一系列哺乳動(dòng)物的單倍體胚胎干細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)單倍體干細(xì)胞除了可以便利地應(yīng)用于遺傳篩選外，還具有一定的配子特性和發(fā)育能力，例如，孤雄單倍體干細(xì)胞可以替代精子、孤雌單倍體干細(xì)胞可以替代卵母細(xì)胞核，來(lái)產(chǎn)生可育的后代。
在上述研究基礎(chǔ)上，周琪團(tuán)隊(duì)通過(guò)細(xì)胞融合技術(shù)將小鼠孤雄（雌）和大鼠孤雌（雄）單倍體干細(xì)胞融合，從而繞開(kāi)了小鼠和大鼠的精卵融合后無(wú)法發(fā)育的生殖隔離障礙，獲得了異種雜合二倍體胚胎干細(xì)胞。這類雜交細(xì)胞具有胚胎干細(xì)胞的三胚層分化能力，甚至能夠分化形成早期的生殖細(xì)胞，并且在培養(yǎng)和分化過(guò)程中保持異種二倍體基因組的穩(wěn)定性?；虮磉_(dá)分析發(fā)現(xiàn)，異種雜合二倍體細(xì)胞展現(xiàn)出“高親”、“低親”等獨(dú)特的基因表達(dá)模式以及獨(dú)特的生物學(xué)性狀，對(duì)二者結(jié)合進(jìn)行分析能夠有效地挖掘出物種間性狀差異的分子調(diào)控機(jī)制。同時(shí)雜合細(xì)胞的X染色體失活也不采用哺乳動(dòng)物常見(jiàn)的“隨機(jī)失活”模式，而是采用小鼠X染色體特異失活模式。利用這一特性，該研究系統(tǒng)鑒定了小鼠X染色體失活逃逸基因，揭示了X染色體失活和失活逃逸的新方式和新機(jī)制。
這項(xiàng)成果是首例人工創(chuàng)建的、以穩(wěn)定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細(xì)胞，它們包含大鼠和小鼠基因組各一套，并且異源基因組能以二倍體形式穩(wěn)定存在。異種雜合二倍體干細(xì)胞能夠分化形成各種類型的雜種體細(xì)胞以及早期生殖細(xì)胞，并展現(xiàn)出兼具兩個(gè)物種特點(diǎn)的獨(dú)特的基因表達(dá)模式和性狀，以及獨(dú)特的X染色體失活方式，從而為從天然存在生殖隔離的物種制備包含穩(wěn)定二倍體基因組的雜交干細(xì)胞提供了新方法。這些具有胚胎干細(xì)胞特性的異種二倍體雜合干細(xì)胞將為進(jìn)化生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)和遺傳學(xué)等研究提供新的模型和工具，從而完成更多的生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)。
該研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中國(guó)科學(xué)院“干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究”戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)的經(jīng)費(fèi)支持。
建立制備異種雜合二倍體胚胎干細(xì)胞的新方法
延伸閱讀：
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發(fā)布時(shí)間： 2016-1-14關(guān)注次數(shù)：3913
